Antioche fut l'un des premiers appuis du christianisme naissant. Une communauté de fidèles du Christ s'y développa dès les premières années du christianisme et, selon les Actes des Apôtres (11:26), c'est là que les disciples de Jésus reçurent pour la première fois le nom de « chrétiens ».
Antioche fut, très tôt, le siège d'un des patriarcats chrétiens d'Orient se réclamant de l'apostolat de saint Pierre, dont la tradition fait le premier évêque de la ville. Au début du IIe siècle, l'Église d'Antioche est déjà extrêmement organisée, avec saint Ignace pour évêque depuis l'an 69. Vers 270 les chrétiens d'Antioche se divisèrent, certains soutenant leur évêque très controversé Paul de Samosate tandis que d'autres firent appel à l'arbitrage de l'empereur Aurélien pour le chasser de sa résidence épiscopale. Au IVe siècle, l'Église d'Antioche était considérée comme la plus importante de la chrétienté après Rome et Alexandrie. Elle est l'une des première villes de l'empire à construire une importante cathédrale (entre 327 et 341) avec coupole et mosaïques.
L'importance religieuse d'Antioche diminua progressivement avec la montée de Constantinople et l'érection de Jérusalem en patriarcat. De plus, l'Église d'Antioche fut affaiblie par les hérésies arienne (Concile d'Antioche de 324), puis nestorienne et monophysite.
Aux IVe et Ve siècles, une brillante école exégétique participe aux controverses théologiques de l'époque en soutenant en particulier la nécessité d'une interprétation littérale des textes de la Bible. Ses principaux représentants sont Diodore de Tarse, Théodore de Mopsueste, Théodoret de Cyr et surtout Jean Chrysostome. Ils s'opposent principalement à l'école allégorique d'Alexandrie.
